Bu bölümde, meme kanserinin tedavisinde PARP inhibitörlerinin kullanımı üzerine bir inceleme yapılmaktadır. GLOBOCAN 2018 verilerine göre, dünya genelinde yılda 2.1 milyon yeni meme kanseri vakası teşhis edilmektedir ve meme kanseri kadınlarda görülen dört kanser vakasından biridir. Meme kanserinin çoğu sporadiktir, ancak %15'i aile geçmişine sahiptir ve %5'i genetik faktörlere bağlıdır. Meme kanserine neden olan en yaygın genler meme kanseri duyarlılık geni 1 (BRCA1) ve meme kanseri duyarlılık geni 2 (BRCA2) olarak bilinir. Bu mutasyonlar, genel nüfusa göre kadınlarda meme kanseri riskini 10-30 kat artırır. BRCA1 mutasyonlu meme kanserleri genellikle yüksek dereceli, üçlü negatif (estron reseptörü, progesteron reseptörü ve insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 [HER2] için negatif) kanserlerdir ve bazal epitelyal fenotipe sahiptir. Bununla birlikte, BRCA2 mutasyonlu meme kanserleri daha sık hormon reseptörü pozitif ve luminal B fenotipe sahiptir. BRCA1 ve BRCA2 genleri, DNA hasarına hücresel yanıtta yer alan proteinleri kodlar, hücre döngüsünde negatif düzenleyici olarak işlev görür ve neoplastik ilerlemeyi engelleyici etkin inhibisyonlara sahiptir. BRCA1 ve BRCA2 genlerinin işlevlerinin belirlenmesiyle, genetik meme kanserinde DNA onarımı sırasında tümör hücresini hedefleyen poli-adenozin di-fosfat [ADP]-riboz polimeraz (PARP) inhibitörleri ile yeni bir yol açılmıştır. PARP enzimi, BRCA1-2 genleri ve sentetik ölümcüllük birbirine bağlıdır. Birçok endojen veya çevresel faktör DNA hasarına neden olur. Bu hasar onarılmazsa hücre ölümüne veya kansere neden olan mutasyonlara yol açar. DNA hasarının onarımı bir dizi bağlantılı mekanizma tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir. Tek sarmal DNA kırıklarının (SSB) ve çift sarmal DNA kırıklarının (DSB) onarımı için iki farklı grup DNA onarım yolu vardır. SSB'ler baz eksizyon onarımı (BER), nükleotid eksizyon onarımı (NER) veya eşleşmeyen onarım (MMR) ile onarılır. DSB'ler BRCA1 ve BRCA2 bağımlı homolog rekombinasyon veya homolog olmayan uç birleşimi (NHEJ) ile onarılır. Bu genlerin işlev bozukluğu homolog rekombinasyon yetmezliği ve genomik istikrarsızlığa neden olur. PARP, DNA onarım mekanizmasında önemli bir rol oynayan enzimlerden oluşan bir ailedir. PARP-1, DNA onarımında yer alan ana enzimdir. Öte yandan, PARP-2 ve PARP-3 daha az işlev görür. PARP ailesi, baz eksizyon onarım mekanizmasıyla SSB'leri onarır. Bu sistemin başarısızlığı SSB'lerin onarımını engeller ve sonuç olarak DSB'lerin gelişimine yol açar. BRCA1 ve BRCA2 genleri, özellikle homolog rekombinasyonda DSB'lerin onarımında önemli bir rol oynayan tümör baskılayıcı genlerdir. Homolog rekombinasyon yolları sağlam hücrelerde, DSB'ler PARP inhibitörleri, BRCA1-2 genlerinin işlevlerindeki bozukluklar nedeniyle homolog rekombinasyon yetmezliği ve genomik istikrarsızlıkla sonuçlanır. Bu nedenle, PARP inhibitörleri, BRCA mutasyonlu meme kanseri olan hastalarda etkili bir tedavi seçeneği olarak ortaya çıkmıştır.(AI)