Bu bölümde, ileri evre böbrek kanseri için anti-angiyojenik ve moleküler hedefli tedavi yöntemleri ele alınmaktadır. Böbrek kanseri dünya genelinde tüm malignitelerin yaklaşık %2'sini oluşturur ve yılda 425.000 yeni vaka ve 137.000 ölümle sonuçlanır. Renal hücreli karsinomlar (RCC), renal korteksten köken alır ve bu tümörlerin %75-80'i açık hücreli karsinomlardır. RCC'nin birkaç farklı alt tipi vardır ve bunların yaklaşık %75-85'i açık hücreli tümörlerdir. Diğer önemli alt tipler arasında papiller (kromofilik), kromofob, toplayıcı kanal ve medüller karsinomlar ile onkositomlar bulunur. Bu alt tipler, açık hücreli karsinomlar da dahil olmak üzere benzersiz genetik anormalliklere ve gen ifade desenlerine sahiptir. Açık hücreli karsinomun patogenezi en iyi anlaşılanıdır.Açık hücreli RCC, sporadik veya kalıtsal formlarda ortaya çıkar. Von Hippel-Lindau (VHL) hastalığı, RCC'nin en çok çalışılan kalıtsal formudur. VHL hastalığı, açık hücreli böbrek tümörleri, merkezi sinir sistemi hemangioblastomları, retina anjiyomları, adrenal bez tümörleri (feokromositoma) ve pankreas ve böbrekte kistler ile karakterize otozomal dominant kalıtsal bir multisistem neoplastik bozukluktur. VHL, 36.000'de 1 kişide görülür ve VHL hastalarının %30'u açık hücreli histolojiye sahip bilateral, multifokal böbrek tümörleri geliştirir. Bu böbrek tümörleri, 3 cm'ye ulaştığında metastatik potansiyele sahip olabilir.Açık hücreli böbrek kanserli hastaların tümörlerinin %92'sinde somatik VHL gen mutasyonu bulunurken, diğer alt tiplerde (papiller, kromofob, toplayıcı kanal, medüller veya diğer tipler) bu mutasyon bulunmamaktadır. Bu anormallik nedeniyle vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF) aşırı üretilir. RCC ve birçok diğer kanserde, VEGF önemli bir rol oynar. VEGF, tümör anjiyogenezinde rol alan en önemli büyüme faktörüdür. VEGF reseptöründen gelen aşağı akım yollarının aydınlatılması, anjiyogenezle sonuçlanan sinyal iletiminin kesilmesi için birçok hedefi tanımlamıştır. Alternatif bir yol, fosfoinozitid 3-kinaz ve Akt'nin aşağısında yer alan mekanistik rapamisin hedefi (mTOR) tarafından iletilir ve fosfataz ve tensin homolog (PTEN) tümör baskılayıcı gen tarafından düzenlenir. mTOR yolunun inhibisyonu, protein çevirisinin azalmasına ve hem anjiyogenezin hem de tümör proliferasyonunun inhibisyonuna yol açar.İleri evre hastalığın tedavisi, prognostik risk faktörlerine göre belirlenir. Uluslararası Metastatik Renal Hücreli Karsinom Veritabanı Konsorsiyumu prognostik modeli, altı olumsuz faktörü entegre eder. Bunlar arasında Karnofsky performans durumu (%80'den düşük), tanıdan tedaviye kadar geçen süre (1 yıldan az), hemoglobin konsantrasyonu (normal alt sınırın altında), serum kalsiyum düzeyi (normal üst sınırın üzerinde), nötrofil sayısı (normal üst sınırın üzerinde) yer alır.(AI)